瑞德西韦恒河猴实验支气管病毒量降100倍但未削减排毒

被寄予厚望的抗病毒药物瑞德西韦（Remdesivir）近来在恒河猴实验中被证明有临床效果：能减轻肺部炎症。不过，带着病毒期间恒河猴的“排毒（viral shedding）”并未削减，即仍具有传达性。

当地时刻4月15日，美国国立卫生研讨院（NIH）过敏与感染性疾病研讨所病毒学家Emmie de Wit团队等人在预印本渠道bioRxiv发布了一篇研讨，指出与对照组比较，用瑞德西韦医治的恒河猴呼吸道症状和肺部炎症显着削减，肺部病毒载量也显着下降。该研讨经同行评议。

该研讨题为“Clinical benefit of remdesivir in rhesus macaques infected with SARS-CoV-2”，文章作者团队来自NIH过敏与感染性疾病研讨所（NIAID）的多个部属安排和美国吉祥德科学公司，包含病毒学实验室、洛基山实验室、细菌学实验室等，通讯作者为NIAID落基山实验室分子发病机制部分负责人Emmie de Wit。

瑞德西韦（GS-5734）由吉祥德科学公司（Gilead Sciences）研制，是一款腺嘌呤类似物的药物前体，可以在包含人类冠状病毒在内的多种RNA病毒中阻断病毒RNA的组成，体现出具有体外和体内抗冠状病毒的成效。

研讨人员使用会引起时刻短下呼吸道疾病的新式冠状病毒（SARS-CoV-2）感染恒河猴模型，研讨瑞德西韦的效果。两组各6只恒河猴感染了SARS-CoV-2后每天用静脉输入瑞德西韦或等量的对照溶液进行及时有用的医治。

研讨团队在实验期间和尸检中定时评价临床、病毒学和安排学参数。他们发现，初次医治后12小时后，支气管中的病毒量滴度就显着削减；在感染后的第7天，瑞德西韦组的恒河猴肺部病毒载量显着下降，对肺安排的损害显着削减。

研讨团队指出，瑞德西韦是第一种在COVID-19动物模型中体现出具有抗新冠病毒成效的抗病毒药物。

因为严峻的COVID-19病是肺部病毒感染的成果，因而该器官是瑞德西韦医治的首要靶标。而在感染SARS-CoV-2的恒河猴中，瑞德西韦医治在肺部生物可用性、肺部的维护效果以及削减临床疾病方面都十分有用。

近来，瑞德西韦的三期药物人类临床实验体现出较活跃的成果，更多人类的临床实验数据尚待剖析。可是此研讨中针对恒河猴的数据标明，应在临床上尽早考虑瑞德西韦医治，以避免COVID-19患者发展为严峻的肺炎。

因为直接效果的抗病毒药对急性病毒性呼吸道感染的成效通常会跟着医治开端时刻的拖延而下降。因而，研讨人员指出，关于COVID-19患者的瑞德西韦医治应当尽早开端，以完成最佳的医治效果。

肺中有用阻挠新冠仿制，削减肺炎

研讨人员给两组恒河猴接种了SARS-CoV-2病毒株，接种后12小时，一组恒河猴承受了10mg/kg的瑞德西韦静脉注射，另一组则承受等体积的对照溶液（2ml/kg）进行及时有用的医治。

两组恒河猴均在初次医治后12小时持续承受医治，尔后每24小时都以5mg/kg瑞德西韦或等体积的对照溶液（1ml/kg）进行及时有用的医治。

在一切承受瑞德西韦医治的恒河猴体内均可观察到瑞德西韦成分以及下流代谢产品，研讨人员还发现，瑞德西韦在恒河猴体内半衰期较短（0.39小时），会较快地转化为丙氨酸代谢产品（GS-704277）和亲本核苷（parent nucleoside）GS-441524。

在最终一次进行瑞德西韦医治24小时后，研讨人员在承受瑞德西韦医治组的恒河猴体内每个肺叶中，都测定出了代谢产品GS-441524的浓度。

GS-441524散布在恒河猴6个肺叶内，而瑞德西韦的药理活性代谢物是GS-441524的三磷酸酯，这在某种程度上预示着GS-441524水平可作为安排中瑞德西韦负荷的代替目标，标明实验中瑞德西韦的给药战略可将药物代谢物递送至受感染恒河猴的SARS-CoV-2仿制位点，有用阻挠新冠病毒仿制。

在承受医治7天后，一切恒河猴被安乐死。研讨人员从每个肺叶中都搜集了安排样品，以比较瑞德西韦医治和对照组恒河猴体内的病毒仿制水平有何不同。

从承受瑞德西韦医治的恒河猴体内搜集的共36个肺叶样本中，有10个无法检测到病毒RNA，而从对照组恒河猴体内搜集的36个肺叶中，只要3个无法检测到病毒RNA。

从两组中各个肺叶之间的比较来看，瑞德西韦医治组的病毒RNA几许平均值较低。研讨人员表明，整体而言，瑞德西韦医治组的恒河猴肺部病毒载量显着低于对照组。

承受医治7天后两组恒河猴肺叶、鼻子、嗓子、气管、支气管等安排中的病毒载量比照，赤色圆点代表瑞德西韦组，黑色方块为对照组。

在尸检中，研讨人员从6只对照组恒河猴中的5只的肺叶中别离出了新冠病毒，可是在瑞德西韦医治组中搜集到的肺叶安排中，新冠病毒均没有呈阳性。

研讨人员还对肺部是不是真的存在病变进行了整体评价。在承受瑞德西韦医治的6只恒河猴中，只要有1只发现了严峻肺损害。两组恒河猴受病变影响的肺部面积存在显着差异，在核算肺分量与体重之比作为肺炎的目标时，这种差异也很显着，与对照组比较，承受瑞德西韦医治的恒河猴这一目标显着更低，这也代表着瑞德西韦会削减它们的肺部炎症。

两组恒河猴肺部受病变影响的面积、肺分量与体重之比的比照。

从安排学上看，瑞德西韦医治对恒河猴的肺部病变有显着效果，与对照组比较，瑞德西韦医治组的病灶显着较少。

瑞德西韦组恒河猴的病变特征通常是坐落胸膜下腔的广泛别离的、较轻的间质性肺炎，而在对照组中，有5只呈现了多灶性、轻度至中度的间质性肺炎。

两组恒河猴代表性肺部图画比照，对照组（b）可见会集而广泛的肺部实变

在深度测序中，两组一切样品中均未检测到已知的新冠病毒RNA依靠RNA聚合酶的骤变，即未检测到新冠病毒关于瑞德西韦的耐药性。

病毒鄙人呼吸道的仿制削减，瑞德西韦有用阻挠呼吸道疾病

在承受瑞德西韦医治的恒河猴中，研讨人员在开端医治后第1、3和7天对它们进行了支气管肺泡灌洗（bronchoavleolar lavage，BAL），BAL通常被用作检测下呼吸道病毒仿制的目标。

有必要留意一下的是，在初次承受瑞德西韦医治后12小时，接种瑞德西韦的恒河猴中BAL中的感染性病毒滴度比对照组低约100倍。

接种瑞德西韦的恒河猴支气管中新冠病毒削减显着

到接种后3地利，悉数6只恒河猴的BAL中现已无法检测到感染性病毒，但是6只对照组的恒河猴其间4只的BAL中仍能检测到病毒。

研讨人员还指出，虽然瑞德西韦使恒河猴的下呼吸道病毒仿制显着有所削减，但承受瑞德西韦医治的恒河猴的鼻子、嗓子或直肠拭子的病毒载量和感染性病毒滴度均没有显着下降。

因而，研讨人员提示称，应考虑选用代替给药途径的新制剂以改进药物在上呼吸道的散布，然后削减病毒潜在的传达危险。

此外，接种SARS-CoV-2后，研讨人员发现，初次进行及时有用的医治后12小时，用瑞德西韦医治的恒河猴临床症状就显着好于对照组。随后整个研讨过程中，这种临床的差异一直存在。

在承受瑞德西韦医治的六只恒河猴中，只要一只表现出轻度呼吸困难，而在对照组中，一切恒河猴均有呼吸短促和呼吸困难症状。

在新冠病毒患者中， X射线照相体现出的肺部滋润是病症的标志之一。 与对照组的恒河猴比较，在承受瑞德西韦医治的动物中，承受医治后的0、1、3、5和7天的X射线印象显现，肺叶劳累显着较少，肺部滋润的严峻程度也较低。

研讨团队最终表明，虽然瑞德西韦在医治感染新冠病毒的恒河猴时体现出缓解呼吸道症状、削减肺中病毒仿制的显着效果，但带着病毒期间恒河猴的“排毒（viral shedding）”并未削减，即仍具有传达性。

作者们以为，这一发现对患者办理具有重要意义，“临床症状上的改进不意味着缺少感染性。”