原标题:浙江大学黄品同教授和申有青教授团队:研制首个自动运送型树状大分子-药物偶联物,战胜实体瘤浸透难题,有望完成高效医治胰腺癌
胰腺癌等实体瘤在临床表现中常常伴随着杂乱的生物屏障,比如细胞外基质稠密、安排液压升高、乏血管低灌注、血管内皮细胞排布细密等。这些生物屏障降低了肿瘤血管的超通透性(EPR效应)和纳米药物的梯度分散(被迫运送),极大阻挠纳米药物的肿瘤富集和浸透,使得纳米药物难以有用发挥抗肿瘤效果。一起,现在根据EPR效应的纳米药物(Doixl®、Genexol®-PM等)在医治实体瘤的临床效果上未有明显进步。因而,怎么跨过实体瘤生物屏障促进纳米药物深部浸透以进步效果是抗肿瘤纳米药物范畴亟待解决的难题。
近来,浙江大学黄品同教授和申有青教授团队联合研制了一种新式树状大分子-喜树碱前药偶联物(GSHPTCPT),其可以以阳离子化触发胞吞转运效果跨过生物屏障,完成胰腺癌的靶向富集和深部浸透递药,对多种胰腺癌动物模型均具有十分杰出的医治效果。GSHPTCPT是由树状大分子G5-PAMAM经喜树碱前药(TCPT)和谷胱甘肽(GSH)枝接偶联组成(图1A)。TCPT中含有缩硫酮结构可以在肿瘤细胞中高浓度活性氧(ROS)条件下完成GSHPTCPT呼应性释药;GSH可以在γ-谷氨酰搬运酶(GGT)催化下发作谷氨酰搬运,完成GSHPTCPT电势由阴离子化转变为阳离子化(图1B)。GSHPTCPT经静脉注射后,其外表偶联GSH具有氨基酸离子对结构,使其坚持负电势、阻挠蛋白吸赞同按捺网状内皮体系辨认,赋予GSHPTCPT杰出的血液稳定性和长循环特性。当GSHPTCPT触摸肿瘤血管内皮细胞(TVEC),TVEC细胞膜上高度表达的GGT催化GSHPTCPT阳离子化,诱发GSHPTCPT以胞膜窖/囊泡介导的胞吞转运效果自动运送穿越TVEC进入肿瘤外围,完成肿瘤靶向富集;一起,也有少数GSHPTCPT可以通过TVEC空隙浸透进入肿瘤外围,肿瘤细胞膜上高度表达的GGT也可以催化GSHPTCPT阳离子化。随后,阳离子化的GSHPTCPT通过接连的胞膜窖/囊泡介导的胞吞转运效果跨肿瘤细胞自动运送到肿瘤本质,完成肿瘤深部浸透递药(图1C)。
图1.GSHPTCPT的构建、化学呼应机理和递药机制示意图
试验成果显现,在皮下和原位胰腺癌模型中,GSHPTCPT均具有优异的肿瘤靶向富集和深部浸透递药特性。肿瘤血管浸透实时成像中,GSHPTCPT可以快速从肿瘤血管自动运送进入肿瘤外围并深部浸透肿瘤本质。经透射电镜剖析血管超微结构,静脉注射GSHPTCPT后,TVEC细胞内开端散布很多用于胞吞转运的胞膜窖/囊泡。在胰腺癌细胞系源和胰腺癌患者源肿瘤模型中,GSHPTCPT均可以有用按捺肿瘤成长,具有优于化疗药吉西他滨的抗肿瘤效果。
该研讨针对纳米药物在临床实体瘤中富集低和浸透差的问题,提出根据胞吞转运效果的跨血管内皮细胞/肿瘤细胞自动运送战略,战胜实体瘤生物屏障,完成纳米药物的实体瘤靶向富集和深部浸透,明显进步纳米药物的抗肿瘤效果。该研讨成果以“Enzyme-Triggered Transcytosis of Dendrimer-Drug Conjugate for Deep Penetration into Pancreatic Tumors”为题在线发表于《ACS Nano》杂志(IF=14)。浙江大学医学院隶属第二医院黄品同教授、化学工程与生物工程学院生物纳米工程中心申有青教授、周珠贤副教授为文章一起通讯作者,团队成员王国伟博士后为文章榜首作者。该作业得到国家重点研制方案项目(No.2018YFC0115900)、国家自然科学基金(No.81527803、81420108018、21875211)和我国博士后基金(No.2019M652116)的赞助。
参考文献:
Guowei Wang, Zhuxian Zhou*, Zhihao Zhao, Qunying Li, Yulian Wu, Sheng Yan, Youqing Shen*, and Pintong Huang*. Enzyme-Triggered Transcytosis of Dendrimer-Drug Conjugate for Deep Penetration into Pancreatic Tumors. ACS Nano , 2020.
原文链接:
https://doi.org/10.1021/acsnano.0c00974.
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