Science发现HIV医治新靶点并重新认识RNA生物学

近期《科学》杂志宣布的论文发现了潜在的新式药物靶点，一起让人们对 HIV 病毒机制乃至 RNA 的生物学了解发作了“范式搬运”。

图片来自：Pixabay

来历: 马里兰大学巴尔的摩郡分校（UMBC）

翻译：阿金

审校/修改：李光昭

现在美国有超越一百多万人被感染了 HIV 病毒，而全世界的患者总数超越了 4 千万。最近，一项关于人类免疫缺点病毒（HIV）结构的新研讨发现了医治 HIV 病毒感染的一个潜在新式药物靶点。这一发现于 2020 年 4 月 24 日宣布在《科学》（Science）杂志上，研讨标明被感染细胞会以两种不同的方法读取病毒的遗传暗码。因而被感染细胞会转录出两种不同方法的病毒 RNA。

论文的榜首作者，约书亚·布朗（Joshua Brown）指出：“这种功用多样性对需求在宿主体内进行仿制的病毒来说十分重要，所以病毒必须在两种 RNA 方法间保持恰当的平衡。几十年来，科学界现已知道 HIV 病毒两种不同结构型态的 RNA 的存在，仅仅不清楚是什么在调控两者的平衡。咱们已发现，单个单核苷酸的改动对平衡调控发挥了及其重要的效果，这一发现如范式搬运，从根本上改动了咱们对 HIV 病毒机制的了解。”

至关重要的是，“你可以幻想，假如你可以规划一种药物，靶向在某一特定的遗传位点，然后令让它变成某一种（特定）构型，那么从理论上，该药物就可以避免病毒进一步的感染。”布朗提到。他于 2018 年获得了马里兰大学巴尔的摩郡分校（UMBC）的博士学位，并在就读医学博士期间留校继续从事科学研讨。

新的研讨轨迹

伊萨克·肖德利（Issac Chaudry）是马里兰大学巴尔的摩郡分校的大三学生，也是该论文的作者之一，他说道：“咱们正在研讨的一个方面是测验各种可以改动两种 RNA 构型之间平衡的分子，它将有望用于 HIV 医治。”

这项激动人心的研讨来自迈克尔·萨默斯（Michael Summers）领导的研讨小组，萨默斯是马里兰大学巴尔的摩郡分校“罗伯特·E·梅尔霍夫项目，超卓研讨和辅导奖”的项目主席（Robert E. Meyerhoff Chair for Excellence in Research and Mentoring ），也是该校园的特聘教授。数十年来，他一直在 HIV 病毒范畴进行着开创性研讨。一般，他的研讨小组会更多地专心在根底研讨上。

“药物研制不是萨默斯实验室的惯例研讨方向，但这是在一个十分吸引人的范畴中的严重发现，所以咱们决议自动进行研讨。”布朗说，“不过咱们依然处于十分初期的阶段。”

为更多患者供给更有用的医治

得益于曩昔几十年中科学家们对 HIV 病毒超卓的研讨成果，现在艾滋病已是一种可控疾病。可是，医治仍会带有一些副效果，药物医治计划或许会很杂乱，一起，关于有其他身体状况的患者来说——比方患有肝脏或许肾脏疾病，医治挑选或许很有限。

在许多疗法中，尽管患者服用的是单粒药片，但其实药片中包含了多种药物靶向成分，用于按捺病毒仿制周期的不同阶段。这是必要的药物规划，由于 HIV 的遗传暗码由 RNA 构成，骤变频率很高。这使得病毒可以习惯现有的 HIV 疗法并发作耐药性。假如一种药物的靶向区域在患者体内现已发作骤变，那么这种药物将对他们不再有用。所以一起运用多种药物成分，才更有或许让效果得以继续。

可是，这一最新研讨聚集在了 HIV 病毒中“高度保存”的 RNA 基因组区域。这在某种程度上预示着这一区域的骤变速度要比病毒基因组的其他地方更慢，因而“靶向该区域的药物有更大的或许性获得更耐久的效果。”加扎尔·贝克尔（Ghazal Becker）解释道。她是马里兰大学巴尔的摩郡分校 2019 级毕业生，也是论文的作者之一。

这一起意味着，患者可以不再需求为保持效果而服用多种药物——一种药物就可以彻底满意医治需求。艾西瓦娅·埃耶（Aishwarya Iyer）说道：“假如靶向保存区域，你就有时机规划出只需一种药物的医治计划。这样副效果会更少，并可以为不同健康状况的患者供给更多的医治挑选。”埃耶是马里兰大学巴尔的摩郡分校的 2018 级毕业生，该论文的作者之一，现在在马里兰医学院攻读博士学位。

研讨视界的延伸

这一新研讨为布朗和其他科研团队发明了一系列新机遇。布朗表明：“咱们很想知道其他实验室会怎么阐释咱们的成果，并加以延伸，或许将这一 RNA 功用机制应用在其他方面。”

那些未来的研讨成果以及它们所促进的任何新式疗法都含义严重。汉娜·卡特（Hannah Carter）说道：“咱们每研制出一类新式 HIV 药物，为患者找到有用药的几率就会成倍地添加，患者（病毒）发作耐药性的几率也会更小。每一种新药的成功上市，对艾滋病患者的生命而言都是严重的前进。”她是马里兰大学巴尔的摩郡分校 2017 级毕业生，论文的作者之一，现在是密歇根大学（University of Michigan）的在读博士生。

该研讨成果还或许会延伸到 HIV 范畴之外。卡特着重道：“一些 HIV 研讨现已为咱们了解冠状病毒打下了根底。HIV 病毒的一切根底研讨都会在整个病毒学范畴发作连锁效应。”

这一连锁效应还或许会益发深远。肖德利指出：“单个核苷酸的差异改动可以使由数千个核苷酸组成的 RNA 的结构和功用发作显着的改变，而这一认知为细胞生物学打开了一个全新的考虑方向。或许有些哺乳动物的基因也存在着相似的运作方法，而这一完好机制也有或许适用于人类的某些基因。我以为这一运作形式为 RNA 生物学打开了一个全新的视角。”

论文信息

【标题】

Structural basis for transcriptional start site control of HIV-1 RNA fate

【作者】Joshua D. Brown et al.

【时刻】24 April 2020

【链接】

【摘要】

Heterogeneous transcriptional start site usage by HIV-1 produces 5′-capped RNAs beginning with one, two, or three 5′-guanosines (Cap1G, Cap2G, or Cap3G, respectively) that are either selected for packaging as genomes (Cap1G) or retained in cells as translatable messenger RNAs (mRNAs) (Cap2G and Cap3G). To understand how 5′-guanosine number influences fate, we probed the structures of capped HIV-1 leader RNAs by deuterium-edited nuclear magnetic resonance. The Cap1G transcript adopts a dimeric multihairpin structure that sequesters the cap, inhibits interactions with eukaryotic translation initiation factor 4E, and resists decapping. The Cap2G and Cap3G transcripts adopt an alternate structure with an elongated central helix, exposed splice donor residues, and an accessible cap. Extensive remodeling, achieved at the energetic cost of a G-C base pair, explains how a single 5′-guanosine modifies the function of a ~9-kilobase HIV-1 transcript.